RILUZOL

El Riluzol actúa a nivel del sistema neurológico en los pacientes de ELA, principalmente y según la dosis, evitando la excesiva activación de las neuronas motoras por el efecto aumentado de un neurotransmisor: el glutamato, provocando además la inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje. Esta teoría excitotóxica (que postula la destrucción de las neuronas motoras como respuesta a la activación excesiva de las mismas) dio lugar a la prueba del Riluzol en pacientes con ELA, que permanece hoy en día como la única terapia modificadora del progreso de la enfermedad en los afectados aprobada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en España.
Actualmente persisten algunas consideraciones a tener en cuenta, como se comenta en este informe (ver a continuación):

  • La falta de beneficio observado en algunas de las medidas de eficacia secundaria
  • La modesta prolongación de la supervivencia (de media unos pocos meses)

Informe detallado sobre Riluzol

Los mecanismos etiológicos implicados en el desarrollo de la ELA se unieron clásicamente al sistema neurotransmisor glutamatérgico, con la destrucción de las neuronas motoras inducidas por una excesiva activación de los receptores de glutamato en la hendidura sináptica
“EXCITOTOXICIDAD”

Esta teoría excitotóxica en la ELA dio lugar al desarrollo de estrategias terapéuticas y finalmente a ensayos clínicos con riluzol, del que inicialmente se pensaba que actuaba exclusivamente como un inhibidor de la liberación de glutamato. Los efectos posteriores del
riluzol se han postulado en una acción indirecta antagonista ante los receptores de glutamato, además de la inactivación de canales de sodio dependientes de voltaje.

El riluzol permanece a día de hoy como la única terapia modificadora del progreso de la enfermedad autorizado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para el tratamiento de pacientes con ELA en España.

Ha habido muchos ensayos clínicos controlados de terapias específicas para la ELA. Y hasta mediados de los 1990, todos fueron negativos. Mientras emergía la evidencia de que la excitotoxicidad crónica provocada por glutamato podría acumularlo a niveles tóxicos y contribuir de este modo a la muerte neuronal, se fundaron las bases racionales para comprometerse a realizar un ensayo clínico con riluzol, un fármaco con efectos complejos, pero que parecía bloquear la liberación presináptica del glutamato (Rothstein 1996). El primer ensayo clínico aleatorizado (ECA) demostró un modesto aumento en la supervivencia en pacientes tratados en comparación con los controles (placebo) (Bensimon et al. 1994). Sin embargo, surgieron muchas cuestiones tras este estudio, especialmente en vista del beneficio desproporcionado observado en participantes con inicio de la enfermedad bulbar (orofaríngeo) en oposición a los que poseían un inicio en los músculos espinales (Rowland 1994).

Para discernir estos inconvenientes, se llevó a cabo un estudio mayor, de dosis-respuesta y de nuevo hubo un pequeño aumento de la supervivencia, estadísticamente significativo, en participantes que recibían la dosis intermedia y alta de riluzol (II et al. 1996). Un tercer ensayo también llevado a cabo en Francia y Bélgica implicó a gente con ELA más avanzada que no había cumplido los criterios para el ensayo previo (Bensimon et al. 2002). En este estudio, no hubo una ventaja significativa en supervivencia en el grupo del riluzol. Un cuarto ensayo se llevó a cabo en Japón con múltiples mediciones y se diferenció de los otros 3 ensayos (Yanagisawa N, Tashiro K, Tohgi H, Mizuno Y, Kowa H, Kimuma J 1997). Este estudio, que implicó a un bajo número de participantes y con diversos puntos finales, fue negativo.

La distribución del fármaco fue aprobada en los EE.UU. y seguidamente en Australia y Canadá y en muchos países europeos.

Se publicó un Informe Asesor en 1997 por el subcomité de estándares de calidad de la Academia Americana de Neurología recomendando que el fármaco debería ofrecerse a los pacientes, pero con algunas restricciones (Greenberg et al. 1997).

Algunas revisiones publicadas han favorecido el uso del riluzol, pero sus conclusiones no se basaron en una revisión sistemática de la evidencia (H. J. 1996; Meininger et al. 1997; Miller et al. 1996; W. J. 1996). El informe de compras del Instituto Trent no recomendaba riluzol, expresando su preocupación en torno al coste-efectividad (Chilcott J, Golightly P, Jefferson D, McCabe CJ 1997). Un informe de Wessex llegó a una conclusión similar (Booth-Clibborn et al.1997).El Comité para la propiedad de productos medicinales (CPPM) de la agencia europea del medicamente (AEM) para la evaluación de productos adicionales publicó que el riluzol había demostrado una modesta prolongación de la supervivencia (European & Products 1997). Su informe indicaba que había una evidencia adecuada de la eficacia del riluzol y un beneficio satisfactorio para recomendar la autorización de su venta. El Instituto Nacional para la Efectividad Clínica recomendó el uso de riluzol en el Reino Unido, basado en la revisión sistemática del Grupo Midlands así como en la información llegada de expertos y grupos de usuarios (Stewart, A, Sandercock, J, Bryan, S, Hyde, C, Barton, PM, Fry-Smith, A, Burls 2001). En la primera década del siglo XXI, un artículo basado en la evidencia de la práctica clínica de la Academia Americana de Neurología actualizó el Informe Asesor de 1997, recomendando riluzol para enlentecer la progresión de la enfermedad para pacientes con ELA (Academy et al. 2010).

En Europa, la EMEA (agencia europea del medicamento) aprobó la distribución de riluzol, bajo la marca Rilutek©.

La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Rilutek el 10 de junio de 1996. La autorización de su comercialización fue de Rhône-Poulenc Rorer S.A., 20 avenue Raymond Aron. 92165 Antony Cedex, France. Y la fabricación se realizaba en Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Limited, Polígono Industrial Lisbunny, Nenagh, Co. Tipperary, República de Irlanda.

En España su distribución se lleva a cabo a través de las farmacias hospitalarias.

El texto completo del EPAR de Rilutek puede encontrarse en el sitio web de la Agencia en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/medicines/human/medicines/000109/

human_med_001039.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

Para más información sobre el tratamiento con Rilutek, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o póngase en contacto con su médico o farmacéutico.

Desde el año 2011 la licencia del riluzol pasó a ser libre y hoy día lo fabrican varias compañías en distintas posologías.

El Riluzol para la esclerosis lateral esclerosis (ELA) / enfermedad de neurona motora (ENM) (Miller et al. 2012)

Estas son las conclusiones publicadas en el último informe Cochrane relacionado con el riluzol y publicado en el año 2012 por el Dr. Robert Miller, director del Centro de tratamiento e Investigación en ELA Forbes Norris en San Francisco, California, EE.UU.

Los cuatro ensayos examinados que incluyen supervivencia libre de traqueotomía incluyeron un total de 974 pacientes que tomaban riluzol y 503 pacientes tratados. No se han encontrado nuevos ensayos controlados aleatorizados. La calidad metodológica era aceptable y los tres ensayos eran comparables de forma sencilla, aunque uno de ellos (169 participantes) incluía 7 pacientes más mayores y en estadios más avanzados de la enfermedad y otro (195 participantes) tenía múltiples puntos finales.

El riluzol, a una dosis de 100 mg por día ofrece un beneficio para el grupo homogéneo de pacientes en los primeros dos ensayos (hazard ratio (HR) 0,80 – 95 % de intervalo de confianza (CI) 0,64 a 0,99, P=0,042) y no había evidencia de heterogeneidad (P=0,33). Cuando incluimos el tercer ensayo (que incluía pacientes mayores y más seriamente afectados) se encontró evidencia de heterogeneidad (P<0,0001) y el efecto del tratamiento en su conjunto se redujo, pero aún fue significativo (HR 0,84 – 95% CI 0,698 a 0,997, P=0,046). Esto representó un 9% de ganancia en la probabilidad de sobrevivir durante el primer año de tratamiento (49% en el placebo y 58% en el grupo de riluzol), y aumentó la supervivencia media desde los 11,8 a los 14,8 meses. Había un efecto beneficioso pequeño tanto en la función lumbar como en la espinal, pero no en la fuerza muscular. Apareció de modo más frecuente en pacientes tratados con riluzol que en controles un aumento de 3 veces en la transferasa de alanina en suero (diferencia en la media 2,62, 95% CI 1,59 a 4,31).

CONCLUSIÓN:

El riluzol a una dosis diaria de 100 mg es razonablemente seguro y probablemente prolonga la supervivencia media en unos 2 a 3 meses en pacientes con ELA.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD (Cheah et al. 2010)

El riluzol es bien tolerado por los pacientes con ELA. Los eventos adversos que se han encontrado incluyen la astenia, náuseas, dolor de cabeza, rinitis, dolor abdominal, hipertensión, diarrea, somnolencia y parestesia alrededor de la boca.

Los efectos secundarios más alarmantes han sido las elevaciones en las enzimas hepáticas alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Los resultados elevados en las pruebas de función hepática se resolvían espontáneamente, y fueron un efecto muy poco común como para paralizar la terapia en los ensayos en fase III durante principios de los 1990.

Los eventos propios de esta terapia que se han publicado a lo largo de estos años incluyen hepatitis aguda e ictericia (Remy et al. 1999; Castells et al. 1998). Si bien, ambas toxicidades se resolvían completamente al retirar la terapia con riluzol.

REVISIÓN DE LOS MECANISMOS NEURONALES DE ACCIÓN DEL RILUZOL (Bellingham 2011)

El riluzol tiene efectos sobre un grupo de factores que pueden influir en la actividad y la supervivencia neuronal.

Estos efectos se observan ante un amplísimo intervalo de dosis (desde <1 hasta >1000 μM – dependiendo del tipo de estudio) y solamente algunos de estos factores poseen influencia a las dosis clínicas recomendadas (<5 μM) que probablemente serán relevantes entre los efectos clínicos del riluzol en pacientes con ELA.

A bajas concentraciones de riluzol (<1-10 μM), los efectos más prominentes y consistentes son la bajada de frecuencias de disparo repetitivo y la supresión de corriente de Na+ persistente. Es probable que estos 2 efectos estén ligados por casualidad. Varios estudios han encontrado hiperexcitabilidad nerviosa o neuronal en pacientes con ELA (Mogyoros et al. 1998; Vucic et al. 2008) y la hiperexcitabilidad neuronal se asocia a su vez con un aumento de la persistencia de la corriente de Na+ en motoneuronas y neuronas corticales en el modelo murino de ELA mutante G93ASOD1 (Kuo et al. 2004). La evaluación de otros fármacos que suprimen selectivamente la corriente de Na+ persistente como posibles tratamientos de ELA puede que sea una vía útil para el futuro de la investigación.

El aumento de las corrientes de K+ dependientes de calcio mediante riluzol (2-20 μM) puede contribuir a su vez a enlentecimiento de la frecuencia de los disparos, mediante el aumento del intervalo entre picos consecutivos. En cambio, la inhibición de canales tipo A dependientes de voltaje o corrientes rectificadoras de K+ retrasadas, que pueden modular la excitabilidad neural, requieren mayores concentraciones de riluzol (20-100 μM), y este efecto es mucho menos probable que influya en la frecuencia de disparo neuronal.

El riluzol suprime de modo consistente la corriente de Na+ persistente en una amplia variedad de neuronas a concentraciones <10 μM. Sin embargo, se debería tener precaución si se utilizara el riluzol como una herramienta farmacológica para suprimir de manera selectiva esta corriente. Donde sea posible, los efectos del riluzol (a concentraciones utilizadas para suprimir las corrientes de Na+ persistentes) sobre corrientes de Na+ y K+(Ca2+) se debería probar y verificar la falta de efecto, particularmente en neuronas donde no existen datos de los efectos del riluzol en este tipo de corrientes.

Otros efectos a baja dosis del riluzol incluyen la reducción de la liberación de transmisor (1-20 μM) y la inhibición de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (10-40 μM). La evidencia actual es más consistente con una acción del riluzol que causa una reducción presináptica de la liberación del transmisor, más que la supresión directa de las respuestas postsinápticas del receptor del neurotransmisor. La inhibición de los canales de Ca2+ presinápticos es una explicación minimalista sobre los efectos del riluzol en neurotransmisión evocada. Mientras que el efecto del riluzol sobre los canales de Ca2+ es limitado y tiende a requerir altas dosis de riluzol, la fuerte relación no linear entre el flujo de Ca2+ presináptico y la liberación del transmisor significa que pequeñas reducciones en el flujo de Ca2+ pueden dar lugar a grandes reducciones en la liberación del transmisor. Una mecanismo alternativo (o complementario) para la reducción de la liberación de neurotransmisor es la inhibición de la excitabilidad del terminal presináptico por riluzol, debido a la rápida y/o persistente supresión de la corriente de Na+ (Meininger et al. 1997; Huang & Trussell 2008). Un cuidadoso estudio de la relación dosis-respuesta para la inhibición de las corrientes de Na+ y Ca2+, y la reducción de la liberación de transmisor en el mismo tipo de neurona sería muy útil para mejorar nuestro conocimiento de las acciones de riluzol en la transmisión sináptica.

El efecto directo del riluzol en los receptores de neurotransmisores dependientes de ligando parece encontrase relativamente limitado. En un estudio encontramos que las respuestas de los receptores de glutamato decaen mediante la acción del riluzol (≥30 μM) pero otros cuantos estudios no han hallado efectos en los receptores de glutamato a ≤100 μM.

Los receptores GABAA se potencian a bajas concentraciones (hasta 30 μM) de riluzol y decaen a elevadas concentraciones (≥100 μM).

El riluzol (<100 μM) no tiene efecto sobre los receptores de glicina, mientras que la cinética de los receptores 5HT3 se ve alterada por riluzol ~3 μM. Es probable que el decaimiento de las respuestas sinápticas al riluzol esté mediado principalmente por la reducción de la liberación del transmisor, más que por la disminución de la respuesta del mismo. Las evidencias de los efectos del riluzol en neurotransmisores acoplados a proteínas G son muy limitadas, a pesar de que el riluzol podría modular los caminos de señalización acoplados a proteínas G.

El riluzol aumenta la supervivencia neuronal in vivo e in vitro a concentraciones entre 1 y ~100 μM. Esta acción se asocia a menudo con un aumento en la producción de varios factores neurotróficos, tales como GDNF o BDNF, en neuronas y glía mediante la activación de la vía de señalización de MAPK. Cómo actúa el riluzol para activar la señalización de MAPK y posteriormente regular la generación de factores neurotróficos permanece sin resolver.

Puesto que la supervivencia neuronal y la producción de factores neurotróficos a menudo depende de las interacciones sinápticas dependientes de actividad entre neuronas presinápticas y sus dianas postsinápticas (tanto de otras neuronas como del músculo) (Bohn 2004; Banks et al. 2005), la investigación de la interacción entre los efectos del riluzol sobre el disparo neuronal y la regulación de la liberación de transmisores sinápticos, y la producción de estos factores neurotróficos, debería ser una excelente vía de investigación.

En animales en experimentación, el riluzol produce algo de sedación y la inhibición del movimiento, así como ligeros cambios en la capacidad respiratoria. La actividad motora rítmica, tal como la respiración o la locomoción, se ha hipotetizado que requieran una actividad de marcapasos neuronal dependiente de corrientes persistentes de Na+, basado en experimentos in vitro utilizando preparaciones reducidas. El riluzol se ha empleado ampliamente como un bloqueador selectivo de la corriente persistente de Na+ en estas preparaciones, pero la interpretación de los resultados sigue siendo incierta sin cuidadosos controles para otros efectos de baja dosis producidos por el riluzol.

En pacientes con ELA y modelos de roedores de ELA, el tratamiento con riluzol da lugar a modestas extensiones en la esperanza de vida sin efectos adversos significativos en la mayoría de los casos. Puesto que las concentraciones plasmáticas de riluzol a dosis clínicas son de 1-2 μM, con concentraciones en tejido cerebral probablemente de unas 3 o 4 veces, los efectos del riluzol más probables que sean relevantes en la disminución de la progresión de la ELA son los que se presentan a <10 μM: reducción del disparo neuronal, reducción de las corrientes persistentes de Na+, potenciación de las corrientes K(Ca) y reducción presináptica de la liberación de neurotransmisores.

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