EDARAVONE

El edaravone es un fármaco principalmente empleado en Japón. En este país se ha utilizado como tratamiento adyuvante del ictus isquémico desde 2001 (1).

El edaravone fue aprobado para su empleo en pacientes con ELA en Japón en 2015 y este mismo año, el 5 de mayo de 2017 por la FDA (2) (Food and Drug Administration), ente americano que aprueba la comercialización de fármacos y alimentos en los EE.UU. En el momento actual, la Agencia Europea del Medicamento no ha procedido aún a su aprobación.

Este compuesto es un fármaco antioxidante que elimina los radicales libres, disminuyendo de esta manera el estrés oxidativo (3). El ensayo de este fármaco en la ELA responde a que en esta enfermedad existen evidencias sólidas de niveles aumentados de estrés oxidativo (4). Los primeros trabajos preclínicos se realizaron en 2006. Dichos estudios demostraron que el tratamiento con edaravone prolongaba la supervivencia y mejoraba la función neuromuscular en modelos de ratón con ELA (5).

En lo referente a los estudios en seres humanos, el primer ensayo clínico fase II se realizó en 20 pacientes sin brazo placebo (grupo de pacientes a los que se administra un producto sin actividad para eliminar sesgos) (6). En este tipo de estudios, cada paciente hace de control, es decir, se compara la evolución de cada paciente que toma el fármaco, con la forma en que había evolucionado cuando no lo tomaba. En el estudio se administraron dos dosis distintas de edaravone de 30 y 60mg durante 6 meses y se evaluó su efecto a nivel de la escala funcional. El estudio concluyó que aquellos pacientes que habían recibido edaravone a dosis de 60mg presentaban un deterioro un poco más lento a nivel de la escala funcional (diferencia de 2 puntos) lo que motivó la realización de ensayos en fase III (6).

El primero de estos ensayos fase III se realizó en 29 centros de Japón con 206 pacientes (7). En este estudio los pacientes fueron aleatorizados y tratados con edaravone o placebo durante 6 meses. En esta ocasión, no se encontraron diferencias significativas a nivel de ninguno de los parámetros funcionales entre los pacientes que habían sido tratados con edaravone o placebo respectivamente. De manera complementaria, los investigadores hicieron un análisis post-hoc, en el que analizaron si el tratamiento con edaravone presentaba efectos beneficiosos en algún subgrupo de pacientes (7). En este caso, dicho análisis sugirió que el tratamiento podía tener algún efecto beneficioso en algún grupo concreto de pacientes. Posteriormente, El segundo estudio Fase III reclutó 25 pacientes con ELA avanzada o grave, con los criterios de inclusión de la CVF de al menos el 60% y el tiempo transcurrido desde la aparición de la enfermedad <3 años. El estudio no demostró ninguna diferencia entre los pacientes tratados con placebo y con edaravone.

Recientemente se ha publicado un tercer estudio confirmatorio en Fase III (8). Dicho estudio incluyó a 137 pacientes con ELA de un total de 31 hospitales japoneses con edades comprendidas entre 21 y 75 años. En este caso, y basado en los resultados del estudio previo, los criterios de inclusión en el estudio fueron muy estrictos, siendo excluidos aquellos pacientes con formas extremas de la enfermedad, con alteración de la función respiratoria, con puntuaciones mayores de 2 en los apartados de la escala funcional o con tiempos de evolución de más de 2 años. En el estudio los pacientes fueron tratados con edaravone 60mg intravenoso durante 6 ciclos (8). Durante el primer ciclo se administró edaravone endovenoso 60mg por un periodo de 14 días consecutivos con un intervalo de descanso posterior de 14 días. En los siguientes ciclos se administró edaravone endovenoso 60mg en 10 de 14 días, proseguidos también de un periodo de 2 semanas de descanso (8).

El análisis de los resultados mostró que aquellos pacientes tratados con edaravone presentaban un menor deterioro a nivel de la escala funcional ALSFRS-R y mejores puntuaciones en el cuestionario de calidad de vida ALSAQ-40. En lo referente a la escala ALSFRS-R el cambio medio (± SE) en la puntuación ALSFRS-R fue de -7,50 ± 0,66 (placebo) y -5,01 ± 0,64 (edaravone) (P = 0,001) (8).

ALGUNAS OBSERVACIONES

1.- Todos los ensayos con edaravone analizados se realizaron en población japonesa y con criterios de inclusión muy restringidos, teniendo un efecto en aquellos con corta evolución de enfermedad y no gravedad de la misma.

2.- Los estudios epidemiológicos señalan la existencia de diferencias significativas en la incidencia de la ELA en poblaciones de ascendencia asiática versus europea / norteamericana.
3.- En el último de los estudios analizados, resultados fueron siempre en contexto de uso concomitante de riluzol.
4.- El efecto descrito sobre la progresión de la enfermedad en el estudio analizado (8) es solo 2 puntos sobre una escala de 48 puntos, a 6 meses de seguimiento y sin presentar datos sobre el seguimiento a largo término. No se refieren datos sobre el efecto en la supervivencia ni sobre otros biomarcadores. Los estudios exploratorios previos descartan ningún efecto beneficioso en fases moderadas o avanzadas de la enfermedad o en pacientes con afectación de la función respiratoria (7 y 8).
5.- La administración de edaravone no está exenta de efectos adversos. Los eventos adversos más severos descritos (8) son reacciones cutáneas (equimosis) y alteración de la marcha.
6.- A la fecha de elaboración de este informe, la EMA no ha aprobado el uso de edaravone para el tratamiento de la ELA.
Se trata de un medicamento endovenoso que implica administración endovenosa diaria durante 2 semanas repetida en un nuevo ciclo a los 28 días. Implica dificultades logísticas y un alto coste. Se encuentra en marcha un estudio con una formulación oral en población europea (Treeway TW001). No obstante, no se han identificado resultados del estudio en los principales foros científicos.

Referencias

(1) Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003; 15(3):222-229.
(2) https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm557102.htm
(3) Watanabe T, Yuki S, Egawa M, Nishi H. Protective effects of MCI-186 on cerebral ischemia: possible involvement of free radical scavenging and antioxidant actions. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268(3):1597-1604.
(4) Zufiria M, Gil-Bea FJ, Fernandez-Torron R, Poza JJ, Munoz-Blanco JL, Rojas-Garcia R et al. ALS: A bucket of genes, environment, metabolism and unknown ingredients. Prog Neurobiol 2016.
(5) Ito H, Wate R, Zhang J, Ohnishi S, Kaneko S, Ito H et al. Treatment with edaravone, initiated at symptom onset, slows motor decline and decreases SOD1 deposition in ALS mice. Exp Neurol 2008; 213(2):448-455.
(6) Yoshino H, Kimura A. Investigation of the therapeutic effects of edaravone, a free radical scavenger, on amyotrophic lateral sclerosis (Phase II study). Amyotroph Lateral Scler 2006; 7(4):241-245.
(7) Abe K, Itoyama Y, Sobue G, Tsuji S, Aoki M, Doyu M et al. Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014; 15(7-8):610-617.
(8) Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017; 16(7):505-512.